Zielgerichtete Therapie

Inzwischen stehen verschiedene zielgerichtete Medikamente, die HER2 hemmen und so die ungünstigen Effekte verhindern oder die HER2 als „Eintrittspforte“ in Brustkrebszellen nutzen, zur Verfügung. Diese Medikamente sind keine Chemotherapien, sondern Antikörper oder Tyrosinkinasehemmer. Alleine (ohne Chemotherapie) verabreicht (so genannte Monotherapie) verursachen diese anti-HER2-Medikamente kaum oder vergleichsweise wenige Nebenwirkungen, da gesunde Körperzellen keinen HER2-„Schalter“ besitzen und HER2-negativ sind.

Da aber insbesondere zu Beginn der Therapie eine Kombination mit einer Chemotherapie erfolgt, um die Wirkung zu steigern, kommen in dieser Zeit die Nebenwirkungen von Chemotherapie und anti-HER2 Therapie zusammen und verstärken sich manchmal. Sobald die anti-HER2 Therapie alleine als Erhaltungstherapie verabreicht wird, berichten nur wenige Patientinnen von beeinträchtigenden Nebenwirkungen.

• Trastuzumab (Herceptin®) ist ein Antikörper, der gegen HER2 auf Mammakarzinomzellen gerichtet ist. Eine Therapie mit Trastuzumab (meist zunächst in Kombination mit einer Chemotherapie; oft in Kombination mit Pertuzumab) ist in allen Stadien des HER2-positiven Mammakarzinoms indiziert, also neoadjuvant, adjuvant und in der metastasierten Situation. Trastuzumab ist als Infusion (Erstgabe über 90 min., Folgegaben über 30 min.), als subkutane Spritze (s.c.) und als subkutane Spritze in Fixkombination mit Pertuzumab (Phesgo®, s.u.) verfügbar. Trastuzumab muss alle 3 Wochen verabreicht werden.

Nebenwirkungen: Trastuzumab kann insbesondere bei Patientinnen, die mit Anthrazyklinen behandelt wurden, die Herzfunktion beeinträchtigen (daher wird vor Beginn einer Therapie die Herzfunktion gründlich überprüft). Mögliche weitere aber eher seltenere Nebenwirkungen, die sich zum Teil auch aus der Kombination mit Chemotherapie oder Pertuzumab ergeben, sind Infektionen, Entzündung der Nasen- und Rachenschleimhaut, Veränderungen des Blutbildes, Abgeschlagenheit, trockene Haut und Schleimhäute, Grippe-ähnliche Symptome, Durchfall, Übelkeit.

• Pertuzumab (Perjeta®) ist wie Trastuzumab ein Antikörper gegen HER2. Er dockt allerdings an einer anderen Stelle am HER2-Rezeptor an. Pertuzumab verstärkt die Wirkung von Trastuzumab deutlich. Daher werden diese beiden Antikörper meist gemeinsam verabreicht. Die Wirkweise, die Nebenwirkungen und die Indikation sind dem Trastuzumab vergleichbar (s.o.). Pertuzumab ist als Infusion (Erstgabe über 90 min., Folgegaben über 30 min.) und als subkutane Spritze in Fixkombination mit Trastuzumab (Phesgo® , s.u.) verfügbar. Pertuzumab muss alle 3 Wochen verabreicht werden.
• Fixkombination (Spritze) aus Trastuzumab und Pertuzumab (Phesgo®): Die beiden bekannten und schon lange Jahre in der Therapie von HER2-positivem Brustkrebs eingesetzten Antikörper Pertuzumab und Trastuzumab stehen seit einiger Zeit auch als Fixkombination und in Form einer Spritze zur subkutanen (s.c.) Injektion zur Verfügung (Phesgo®). Wie üblich, werden die Antikörper zunächst mit einer Chemotherapie kombiniert. Bislang musste Pertuzumab bei der anschließenden Erhaltungstherapie immer als Infusion über die Vene (intravenös) verabreicht werden. Dies ändert sich nun mit der subkutan zu applizierenden Darreichungsform. Für Patientinnen bedeutet dies, dass sie die doppelte Antikörperblockade mit Trastuzumab und Pertuzumab nun schneller und weniger aufwändig erhalten können, wenn sie eine Spritze unter die Haut der Infusion vorziehen. Die Erstgabe von Phesgo® sollte über acht Minuten erfolgen. Im Vergleich dazu dauert die erste Infusion (intravenöse (i.v.) Gabe) bis zu 2,5 Stunden. Die Folgegaben der Spritze sollen (wie auch bei den Infusionen) alle drei Wochen erfolgen und dürfen dann etwas schneller appliziert werden (über 5 Minuten). Die Wirksamkeit der kombinierten Spritze ist der Wirksamkeit der Infusion vergleichbar. Die Spritze ist sehr gut verträglich und verursacht wenig Nebenwirkungen.

Nebenwirkungen (wie bei Trastuzumab und Pertuzumab): Durchfall, Übelkeit, Blutarmut (Anämie), Müdigkeit, Gelenkschmerzen und Haarausfall (letzterer ist auf die gleichzeitige Gabe der Chemotherapie zurückzuführen). Da die Medikamente direkt unter die Haut gespritzt werden, kann es hier zu Reizungen und Irritationen kommen.

• Trastuzumab-Emtansin (T-DM1, Kadcyla®): T-DM1 (Kadcyla®) ist eine Kombination aus Trastuzumab (Antikörper) und einer Chemotherapie (Maytansin). Man bezeichnet diese Art eines Medikamentes als sogenanntes „Antibody-Drug-Konjugat“ (ADC) oder „Antikörper-Wirkstoff-Konjugat“. ADCs funktionieren wie ein Trojanisches Pferd: Sie schleusen das wirksame Medikament gezielt in Tumorzellen ein und setzen dieses erst dort frei. Dieses zielgerichtete Eindringen in Tumorzellen funktioniert über den Schlüssel-Schloss-Mechanismus: ein Teil des Medikaments ist ein Antikörper, der an ein besonderes Merkmal an der Brustkrebszell-Oberfläche andocken kann. So werden normale Körperzellen, die dieses Merkmal nicht haben, verschont und es treten weniger unerwünschte Nebenwirkungen durch das an den Antikörper gekoppelte und in die Zelle eingeschleuste Krebs-Medikament auf. T-DM1 bindet z.B. nur an HER2-positive Zellen. Nach Bindung an den HER2-Rezeptor wird das Medikament in die Tumorzelle geschleust. Dort wird die Chemotherapie (Maytansin) freigesetzt. So hat man zwei Effekte: den der Chemotherapie und die Wirkung von Trastuzumab gegen HER2. Der große Vorteil ist, dass T-DM1, da es ja an HER2-Rezeptoren andocken muss, in Zellen, welche keinen HER2-Rezeptor tragen (gesunde Körperzellen), nicht aufgenommen wird. Daher entstehen trotz hoher Wirksamkeit kaum Nebenwirkungen. T-DM1 wird alle drei Wochen in die Vene als Infusion (i.v.) verabreicht. Indikation: 1. T-DM1 darf in der Therapie des metastasierten HER2-positiven Brustkrebses eingesetzt werden, wenn Trastuzumab bzw. die Kombination von Trastuzumab und Pertuzumab nicht mehr wirkt (sog. Zweitlinientherapie). 2. Eine weitere Anwendungsmöglichkeit ist die Gabe beim HER2-positiven frühen Brustkrebs als post-neoadjuvante Therapie, wenn also nach neoadjuvanter Behandlung mit Chemotherapie und antiHER2-Therapie (Trastuzumab und ggf. Pertuzumab) noch ein Tumorrest übriggeblieben ist.

Nebenwirkungen: Die häufigste Nebenwirkung von T-DM1 ist die so genannte Thrombozytopenie (das heißt eine reduzierte Zahl an Blutplättchen). Weitere Nebenwirkungen, die bei nur sehr wenigen Patientinnen auftreten, sind erhöhte Leberwerte, Blutarmut und Erschöpfungszustände.

• Trastuzumab Deruxtecan (T-DXd, Enhertu®): ist ebenfalls ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat (ADC), also ein Trojanisches Pferd. Es kann zur Therapie einer stark vorbehandelten fortgeschrittenen oder metastasierten HER2-positiven Erkrankung eingesetzt werden, wenn bereits mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erfolgt ist. Auch beim HER2-low fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebs, wenn zuvor eine Chemotherapie in der metastasierten Situation gegeben wurde oder die Krankheit sehr schnell (während oder innerhalb von 6 Monaten nach einer adjuvanten Chemotherapie) wieder aufgetreten ist, ist ein Einsatz möglich. Trastuzumab Deruxtecan wird als Monotherapie, also ohne Kombination mit weiteren Medikamenten wie z.B. einer zusätzlichen Chemotherapie, eingesetzt. Der Antikörper ist ein anti-HER2-Antikörper, der über einen abspaltbaren Linker an Deruxtecan (DXd), einen Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd) gebunden ist. Nach der Bindung des Medikaments an den HER2-Rezeptor an der Oberfläche der Brustkrebszelle wird es in die Zelle eingeschleust. Hier wird dann der Topoisomerase-I-Inhibitor (DXd) freigesetzt, verursacht Schäden am Erbgut der Krebszelle und führt durch Apoptose zum Tod der Tumorzelle. Wie bei T-DM1 vermittelt auch bei diesem Medikament der Antikörper Trastuzumab die ADCC (antikörperunabhängige zelluläre Zytotoxizität) in menschlichen Brustkrebszellen, die HER aufweisen. Die Verabreichung erfolgt alle drei Wochen als Infusion.

Nebenwirkungen: v.a. Übelkeit und Erschöpfung, Haarverlust (46%), Blutbildveränderungen und eine Lungenerkrankung (Pneumonitis).

• Tyrosinkinase-Hemmer/-Inhibitoren gegen HER2:
  • Lapatinib (Tyverb®) wirkt ebenfalls nur an HER2-positiven Brustkrebszellen, ist aber kein Antikörper, sondern ein so genannter Tyrosinkinasehemmer („small molecule“). Lapatinib kann als Monotherapie (alleine) oder in Kombination mit Trastuzumab oder einer Chemotherapie eingesetzt werden, wenn unter Trastuzumab-Therapie die Brustkrebs-Erkrankung wieder fortschreitet. Lapatinib ist eine Tablettentherapie mit mehr Nebenwirkungen als die Antikörper gegen HER2: insbesondere Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hautausschlag, Müdigkeit, Schwächung der Herzleistung.
  • Neratinib (Nerlynx®) ist ebenfalls ein „small molecule“ gegen HER2 und kann bei der Behandlung des HER2-positiven und hormonrezeptorpositiven Brustkrebses im Anschluss an eine 1-jährige Trastuzumab-Therapie eingesetzt werden. Neratinib wird als Tablette verabreicht. Nebenwirkungen: häufig Durchfälle, weniger häufig Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Bauchschmerzen und Hautausschlag.
  • Tucatinib (Tukysa®) ist ebenfalls eine Tablettentherapie, die sich gegen die HER2 Tyrosinkinase richtet und seit 2021 für Frauen mit einer HER2-positiven fortgeschrittenen oder metastasierten Brustkrebserkrankung zugelassen, wenn zuvor mindestens zwei andere gegen HER2 gerichtete Therapien erfolgt sind. Tucatinib hemmt die Aktivierung (oder: Phosphorylierung) von HER2 und HER3, was zu einer Hemmung der nachgelagerten Zellsignalübertragungen und dem Wachstum (=Proliferation) und infolgedessen zum Absterben von Tumorzellen führt. Tucatinib wird mit Trastuzumab und Capecitabin kombiniert. Nebenwirkungen: v.a. Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, erhöhte Leberwerte, Ausschlag.